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PD-1治疗一旦起效,什么时候能停药?

  最近几年,PD-1抑制剂(PD-1抗体、PD-L1抗体)一路高歌猛进。截止到目前,PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等肿瘤免疫治疗新药,单独使用或者与其他治疗联合使用,已经被批准用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌、肝癌等所有微卫星高度不稳定的实体瘤。

  PD-1抑制剂目前一个月至少要三四万人民币,高昂的药价导致绝大多数患者无力支撑国外临床试验规定的2年时限;此外,虽然PD-1抑制剂相比于传统的化疗,副作用发生率已经大幅度降低,但是依然时不时遇到患者由于免疫性炎症无法持久用药;最后,包括PD-1抑制剂在内的任何抗癌药物,使用时间过长,会不会导致耐药亚群的富集,也是一个困扰患者的顾虑——PD-1抗癌一旦起效,到底用多久可以考虑停药,是众多患者十分关心的问题。

  一、由于副作用不耐受而提前停药:似乎不影响疗效

  一般而言,PD-1抑制剂停药主要分以下几种情况:疾病进展、药物副作用不能耐受、用满2年、其他原因(比如钱不够了、患者自己任性不愿意用了、有其他更好的治疗方案了等)。目前,越来越多的证据显示:使用PD-1抑制剂过程中,疾病尚未发生进展,由于药物副作用不能耐受等原因而停药的患者,PD-1抑制剂的有效率以及患者的生存期,似乎不打折扣。

  1.恶性黑色素瘤:33位患者中,有17名患者因为药物副作用等因素提前停药,经过长期随访发现:其中的12名患者,在PD-1抗体停药后,疗效一直保持,有的患者疗效在停药后已经保持了1年多。

  2.肺癌:实验结果表明:有18位患者因药物副作用等原因,提前停药。提前停药后,有9名患者的疗效又维持了9个月以上。

  3.肾癌:实验结果表明:有68.4%的患者,在停药半年后疗效依然保持;其中36%的患者,在停药1年后,疗效依然保持

  4.PD-1抗体联合伊匹木单抗:在一项PD-1抗体联合伊匹木单抗治疗II期和III期临床试验里,中位随访18个月,那些由于副作用不能耐受在诱导治疗阶段就提前退出临床试验的96名患者,和那些顺利完成临床试验的233名患者,两组治疗的有效率是没有统计学差异的(58.3%vs 50.2%,从数字上看,还前一组略高一点),两组的无疾病进展生存时间也是没有统计学差异的(8.4个月vs 10.8个月)。

  二、PD1治疗半年以上,肿瘤完全缓解的患者:或可安全停药

  105名达到了完全缓解的患者,随访了三四年以后,他们的结局是这样的:截止去年底,依然有92名患者维持着无瘤状态,占比87.6%。截止到去年底,已经有91名患者停药了,其中有67名患者,停用PD-1抗体后,未再接受过任何治疗。

  温馨提示:

  1.PD-1抗体起效是比较慢的。达到肿瘤缩小超过30%的疗效,平均需要3个月;达到肿瘤完全消失的程度,平均需要12个月;当然也有部分患者三四个月就达到肿瘤完全消失的,但毕竟是少数。

  2.根据肿瘤的大小以及PD-L1的表达,可以很好地预测PD-1抗体的疗效。

  三、PD1治疗有效:用满2年,似乎比用满1年更好

  Checkmate-153是截止目前,唯一个前瞻性、设置对照组的研究停药时间的临床试验。

  试验结果表明:

  1.继续用药组35%的患者疾病进展,停药组60%的患者疾病进展,也就是说继续用药组相比于提前停药组,疾病进展的风险降低了58%。

  2.继续用药组的总生存率为88%,停药组为81%。

  3.停药组提前停药的87名患者,停药后随访1年,有43名患者出现了疾病进展,有34名患者再次恢复了PD-1抗体治疗,再次恢复用药后,大多数患者还是有临床获益的,表现为肿瘤缩小或者稳定,疗效维持的中位时间为3.8个月。

  这样一个结果,激起了业界褒贬不一的热烈争论。

  1.从疾病进展角度讲,接受PD-1抗体治疗1年尚未出现疾病进展的晚期非小细胞肺癌患者,选择继续使用PD-1抗体,可以明显降低1年后的疾病进展风险。这一点即使对那些已经实现了部分缓解甚至完全缓解的患者,也是如此。因此,这一派声音强烈支持,PD-1抗体应该至少用满两年,甚至应该用得更久。

  2.从总生存期角度讲,接受PD-1抗体治疗1年尚未出现疾病进展的晚期非小细胞肺癌患者,选择继续使用PD-1抗体或者提前停药等待疾病进展后再次恢复用药,截止到目前看来,总生存期是没有统计学差异的。与其多花钱承受更大的副作用风险,对于一小部分患者,或许是可以倾向于选择提前停药、密切随访的。

  3.第三种声音是中立的。由于目前这个研究入组的病人不足200人,随访的时间才1年,而且把达到了客观缓解的病人和只达到疾病稳定的病人混在一起分析,结果依然是初步的。未来,应该等更大规模的、入组更多病人的、把达到完全缓解/部分缓解/疾病稳定的患者分成三类(更精细的分组)的临床试验结果出炉,才能有定论。

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