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癌症从何而来?DNA侦探寻觅癌症的起源!

​​​“ 从根本上说,癌症是一种DNA疾病。”

人类基因组包含20,000个左右的基因,生物指令可以告诉我们细胞何时生长和繁殖,在体内做何工作,甚至何时死亡。

DNA本身由四种化学结构单元或碱基组成,它们以组合形式串联在一起。碱基的顺序为-腺嘌呤(A),胸腺嘧啶(T),鸟嘌呤(G)和胞嘧啶(C),在基因内传递信息,像分子字母排列成生命的谱系。例如驱动细胞增殖的信号,都可能导致细胞开始繁殖失控。

其他重要基因的进一步改变,以及不受抑制生长的细胞环境,最终将导致肿瘤的发生。如果能够发现导致人类癌症发展的DNA突变并找出原因,那么就可以找到解决方法。但要做到这一点,首先需要能够读懂DNA所提供的讯息。

原始测序技术耗时且繁琐,科学家们最多可以阅读几百个碱基。直到20世纪70年代后期,生物化学家Fred Sanger才发明出可靠的方法来读取一段DNA中的序列。

该技术便是新一代测序技术:DNA读取机使科学家们能够从一次读取数百个碱基转变为数千甚至数百万个。它彻底改变了我们对个体肿瘤内部遗传变化的理解。

到2009年,Stratton和他的团队已经制作出了第一个完整的癌症基因组序列。这些详细展现了两种癌症中发生的所有遗传变化和突变-来自皮肤和肺部肿瘤的黑色素瘤。

几十年的流行病学和实验室研究表明,紫外线照射可能是黑色素瘤最严重的唯一原因,而烟草与肺癌之间的联系可以追溯到20世纪50年代。有了这些嫌疑人,Stratton和他的团队有可能在基因组中找到明确的突变指纹。

致癌化学物质通过物理结合特定碱基并影响其形状而引起突变。这些改变阻碍了复制DNA或阅读基因等基本过程,因此必须对其进行修复以保持细胞健康并正常运作。例如,苯并(a)芘(烟草烟雾中的主要致癌物质之一)倾向于与G碱基结合,黄曲霉毒素也是由某些霉菌制成的致癌化学物质。但是这些类型的损伤中的每一种都以特定的方式被修复,从而使DNA序列发生特征性的变化。

相比之下,紫外线通过使相邻的Cs粘在一起而导致突变。当DNA复制机器遇到这些融合对时,它将异常的形状解释为一对Ts,导致该位置的DNA序列发生永久性变化。

最初,Stratton和他的团队专注于六个基本的突变:C到A,C到G,C到T,T到A,T到C和T到G.但是有几个不同的突变过程可以转换,比方说,从C到T,很难说出可能是什么原因。然后研究人员意识到某些突变倾向于出现在某些DNA序列的背景下,这是由于特定的化学相互作用或生物机制在起作用。

通过扩展观察突变两侧的两个碱基,ACA变为AAA,ACC变为AAC,ACG变为AAG等等,Stratton和他的团队最终得到了96种不同的突变亚型。不同的突变过程导致特定模式。

在癌细胞的基因组中也发现了其他独特的变化,包括DNA的小部分的缺失或插入,连续碱基对的特征性变化,以及更大的改变和重排,这可以帮助进一步改进特定突变的特征指纹。

然而,这些肿瘤仍然含有许多紫外线或烟草无法解释的突变,那么是什么导致它们呢?那么没有这么明显的单一原因的癌症呢?在典型肿瘤中有成千上万的突变,对于具有复杂,多重甚至完全未知起源的癌症,检测工作变得更加棘手。

幸运的是,Stratton's的博士生Ludmil Alexandrov提出了一种解决问题的方法。他意识到肿瘤中的个体突变特征可以使用称为盲源分离的数学方法彼此区分。

其中一些来自我们已经知道的事物可以显著增加患癌症的风险,嫌疑人如烟草或多环芳烃(当某些物质燃烧时释放)。一些先前被怀疑的致癌物也被证实是危险的,例如马兜铃酸,(一种由台湾和其他地方的草药补充剂中常用的植物产生的化学物质)。但这些指纹的原因仍然是一个谜,留在癌细胞的基因组中的罪魁祸首至今仍然逍遥法外。

 

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