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揭开PD-1抗体药物的神秘面纱

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近日,国内首个获批上市的PD-1抗体药物正式在国内开售,引起广泛关注。今年以来,中国先后通过了PD-1抑制剂中两种抗癌药物的上市申请,给许多癌症病人带来了希望。而此前,不少患者已经通过代购等方式用药,就是看中了它“神奇”的效果——

 

PD-1抗体药物究竟是什么?

 

广受关注的PD-1究竟是种什么药物?肿瘤免疫治疗是近年来的研究热点,以往传统的免疫治疗对多数肿瘤基本没有效果,但是PD-1抗体药物的诞生在临床疗效方面取得了一定突破,已发现其对多种肿瘤有效。

 

PD-1的全称是程序性死亡受体1,其广泛表达于免疫细胞,是一种重要的免疫抑制分子。PD-1的主要配体为PD-L1。两者结合后就会抑制免疫系统,使免疫系统不再正常工作,也就无法遏制肿瘤细胞生长。只要控制住PD-1或PD-L1中的其中一个,不让两者结合,就可以让免疫系统继续发挥作用,从而控制肿瘤。

 

目前,全球上市的PD-1或PD-L1抑制剂药物共有5个,其中PD-1抗体药物纳武利尤单抗(Opdivo)和派姆单抗(Keytruda)已经在我国取得上市资格。此外,还有多个国产的PD-1或PD-L1抗体药物正在研发中。

 

PD-1抗体药物真的有“神奇”抗癌效果吗?

 

尽管PD-1抗体药物在肿瘤治疗方面取得了一定突破,尤其在部分肿瘤如黑色素瘤、肾瘤方面治疗效果比传统化疗更好,但实际上PD-1抗体只是对部分患者有效,并非所有患者都能从中获益;而且对不少肿瘤来说,只对其中的少部分患者有效。因此需正确认识其疗效,不可盲目迷信。

 

当然,在对PD-1抗体治疗有效的病例中,其控制肿瘤的效果通常比化疗更持久、而毒性比化疗更小。特别是黑色素瘤,临床发现有部分晚期患者使用PD-1抗体药物后可以长期生存,这也是为什么许多媒体将其称为“抗癌神药”的原因。

 

不过,有少数患者使用PD-1抗体药物后反可能促进肿瘤发展,临床上发现有用药后“超进展”的现象。还有少数患者用药后,由于过度激活免疫反应,产生严重甚至致命的毒性反应,需要及时正确的处理,多数能得以恢复。有鉴于此,未经专科医师指导,盲目代购、使用PD-1抗体药物并不科学,仍需要患者在专业医师指导下合理使用药物。

 

目前PD-1或PD-L1抗体药物主要应用于一些晚期肿瘤的姑息治疗以延长生命;用于高危黑色素瘤患者手术后的辅助治疗可降低复发率、提高治愈机会,而对于其它肿瘤的术后辅助治疗价值仍在研究中。

 

哪些患者更适合用PD-1抗体药物?

 

由于PD-1抗体药物只对部分肿瘤患者有效,且价格较为昂贵,怎样筛选出对药物有效的人群很关键。

 

​目前可通过基因检测,已发现一些相对有效的疗效预测指标:

 

 

1.PD-L1表达,如果PD-L1表达高,则抗体药物有效的机会就相对高一些。研究证实,在晚期非小细胞肺癌的治疗中,如果肿瘤组织中PD-L1的表达率超过50%,一线治疗中PD-1抗体派姆单抗的疗效优于化疗,所以对这类患者PD-1抑制剂可以作为首选治疗方法;而如果PD-L1的表达率>1%,免疫检查点抑制剂可以使一线化疗失败的肺癌患者获益;

2.肿瘤基因突变负荷(TMB)检测,肿瘤突变负荷高,从免疫治疗中获益的概率就大;

3.错配修复(MMR)基因缺陷,错配修复基因的表达缺失可引起DNA复制过程中错配的累积,导致微卫星不稳定(MSI)的发生。目前,对于微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复基因缺陷(dMMR)的晚期实体瘤患者(无论何种肿瘤),PD-1/PD-L1抗体的有效机会高;

4.其它的DNA损伤修复基因缺陷,如POLE基因突变、肺癌中的TP53 突变等PD-1抗体治疗的有效机会也相对高;

5.肺癌中含有驱动基因改变(EGFR突变或ALK阳性)的患者PD-1/PD-L1抗体药物治疗的有效机会很低;

6.MDM2/4的扩增可能与抗体治疗后的肿瘤超进展有关。

 

 

寻找疗效预测因子也是目前PD-1/PD-L1抗体药物的研究方向之一,相信随着研究的不断深入,会有更多有用的指标帮助肿瘤患者筛选是否适合使用PD-1或PD-L1抗体药物。

 

使用PD-1药物要注意些什么?

 

虽然已经有一款PD-1抗体药物在国内上市,但是离该药广泛进入医疗机构还需要一段时间。目前根据其建议零售价初步推算,每个月花费在3~4万元。

 

应该在完善检查后,在专科医师指导下使用PD-1抗体药物。使用期间要复查评估,如果无效则应停用,但有时会出现假性进展(肿瘤暂时增大,继续应用后缩小),需要专业医生的判断;如出现不能耐受的毒性也应停用;对于晚期患者一般最长使用2年。尽管总体上其比化疗药物毒性要小,但仍然有一些副作用需要注意,最常见的副作用有疲乏、皮疹、瘙痒、腹泻、恶心、关节痛、“流感”样症状等,发生率在10%~30%左右,一般对症处理即可。对于过度激活免疫反应产生的严重毒性,需要及时使用抑制免疫反应的药物,否则可能产生严重后果。用药中如出现身体不适或异常需及时联系专科医师。

 

PD-1抗体药物联合化疗、靶向药物等共同用药或联合放疗、射频等局部治疗是目前临床的研究方向之一,目前已有临床试验显示某些联合治疗更有效,有望未来使更多患者受益。


 

 


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