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肝癌免疫治疗,在挑战与机遇中“迭代”

自从免疫治疗成为肿瘤治疗的重要手段之后,免疫检查点抑制剂(ICI)在晚期肝细胞癌临床治疗中的应用,取得了出色成果,改变了肝细胞癌全身治疗的格局,以ICI为主体的联合治疗方案也随之层层打开,临床研究的阳性结果和美国FDA的加速批准,使得免疫联合治疗或将成为未来肝细胞癌治疗的主流。
 
然而思则有备,在不断临床实践的过程中,对免疫治疗方案的选择、生物标志物研究及同其他治疗方式结合等话题进行深入思考,也将会为肝细胞癌免疫及免疫联合治疗带来更多思路。
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肝癌治疗的发展与未来挑战
 
晚期肝细胞癌是全球最常见的恶性肿瘤之一,且位于全球癌症死亡的前列。大多数晚期肝细胞癌患者确诊时已处于疾病晚期,即便处于疾病早期能够接受手术治疗的患者,术后复发及转移率也较高。晚期肝细胞癌的治疗仍然存在很多亟待解决的问题和挑战。对于晚期肝细胞癌这种恶性度较高的疾病,需要探索更多有效的系统治疗方式;需要对已有的药物治疗顺序进行优化,以便获得更高的疗效;设计和推动以生物标志物为基础的临床研究;需要探索开发其他ICI药物和细胞为基础的治疗方案(例如CAR-T细胞治疗)从而提高免疫治疗的疗效;需要在现有治疗结果基础上,在晚期肝细胞癌的治疗中考虑进行免疫辅助治疗和更早期的免疫新辅助治疗;同时,需要将现有的药物治疗方案与晚期肝细胞癌的局部治疗方式进行结合,这些治疗包括肝动脉栓塞化疗(TACE)、肝动脉灌注化疗(HAIC)、选择性内部放射治疗(SIRT)和放射治疗。
 
回顾晚期肝细胞癌治疗的发展,可以看到,在一线治疗中,索拉非尼推开了晚期晚期肝细胞癌分子靶向治疗的大门,此后十年期间,索拉非尼独居一线治疗“霸主”地位;在REFLECT研究的主要研究终点,与对照组索拉非尼相比,仑伐替尼达到了研究预设的非劣效结果,同索拉非尼共同成为靶向治疗晚期肝细胞癌的一线标准治疗方案;随着阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的获批,免疫治疗跻身一线,使晚期晚期肝细胞癌的一线治疗方案更加丰富。瑞戈非尼、雷莫芦单抗、卡博替尼、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗等药物,都成为晚期肝细胞癌有效的二线治疗选择。晚期肝细胞癌的治疗经历了化疗、靶向治疗、免疫治疗,发展到今天的联合治疗时代。
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免疫治疗带来的治疗新机遇
 
肿瘤细胞可以逃避和抑制宿主的免疫系统,其机制非常复杂。晚期肝细胞癌是典型的炎性相关性恶性肿瘤,具有复杂的免疫微环境。免疫治疗可通过增强机体免疫反应,激发肿瘤特异性免疫,打破免疫耐受,重新激活免疫细胞等途径使其识别并杀伤肿瘤细胞,进而达到延缓肿瘤进展的目的。
 
可以说,通过有效进行的临床试验及其研究结果,晚期晚期肝细胞癌的治疗已经取得了长足进展,阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗已成为晚期晚期肝细胞癌新的一线治疗标准。联合治疗方案已经显示出初步的成功,并正在积极推进至晚期肝细胞癌的一线治疗和辅助治疗,同时与晚期肝细胞癌传统的局部治疗相结合。晚期肝细胞癌的治疗离不开探索其他ICI和细胞治疗(例如CAR T)方式,从而以提高免疫治疗的疗效。此外,对晚期肝细胞癌应积极开展以生物标志物和分子生物学特征为基础的临床试验。
 
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