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全球首个BCMA CAR-T疗法!百时美施贵宝ide-cel在美国重新提交上市申请,治疗多发性骨髓瘤!

       近日,百时美施贵宝(BMS)与合作伙伴蓝鸟生物(Bluebrid Bio)联合宣布,已重新向美国食品和药物管理局(FDA)提交了idecabtagene vicleucel(ide-cel,bb2121)的生物制品许可申请(BLA)。在欧盟监管方面,ide-cel的营销授权申请(MAA)于今年5月获得欧洲药品管理局(EMA)受理,并已启动加速评估。
 
      ide-cel是一款在研B细胞成熟抗原(anti-BCMA)导向的嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法,开发用于复发性/难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)患者的治疗,具体为:用于既往接受至少三种疗法(包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗CD38抗体)的MM成人患者。在美国和欧盟,ide-cel分别被授予了突破性药物资格(BTD)和优先药物资格(PRIME)。
 
       今年3月,BMS和蓝鸟生物向美国FDA提交了ide-cel的原始BLA。但在5月中旬,FDA发布了一份拒绝受理通知书(refusal-to-file letter),拒绝受理BLA。FDA指出,经初步审查后认为BLA中的化学、制造和控制(CMC)模块需要进一步细节来完成审查。不过,FDA没有要求提供额外的临床或非临床数据。此次重新提交的BLA,提供了有关CMC模块的进一步详细信息,以解决拒绝受理通知书中指出的问题。
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      值得注意的是,同样在今年5月,BMS的另一款CAR-T细胞疗法lisocabtagene maraleucel(liso-cel,JCAR017)BLA的审查时间被美国FDA延长了3个月,至2020年11月16日。在提交以及BLA被受理之后,根据FDA的要求,BMS向FDA提交了额外的信息,这些信息被认为是对BLA的一个重大修改,FDA认为需要额外的时间进行审查。liso-cel是一种自体、CD19导向的CAR T细胞疗法,由纯化的CD8+和CD4+T细胞以特定比例(1:1)组成,用于治疗先前接受过至少两种疗法的复发或难治性大B细胞淋巴瘤(R/R LBCL)成人患者。
 
       美国FDA在2021年3月31日之前批准ide-cel、以及在2020年12月31日之前批准liso-cel,是BMS在2019年第四季度收购新基(Celgene)结束时发行的或有价值权(CVR)的必要里程碑。BMS表示,该公司致力于与FDA合作,以推进这2个CAR-T细胞疗法的申请,并实现CVR所要求的其余监管里程碑。
 
       ide-cel监管申请文件基于关键II期KarMMa研究的结果。该研究中,128例先前接受过至少3种疗法且对最后一种疗法无效(根据国际骨髓瘤工作组[IMWG]的定义,治疗60天内对治疗无应答或病情进展)的过度预治疗(heavily pre-treated,即先前接受过多种疗法)复发和难治性多发性骨髓瘤患者接受了ide-cel剂量水平为150-450 x 10E6 CAR+ T细胞治疗。这些患者,先前接受过的治疗方案中位数为6种,84%的患者对所有三种常用治疗方案均难治,包括免疫调节剂(IMiD)、蛋白酶体抑制剂(PI)和抗CD38抗体;94%的患者对抗CD38抗体难治。中位随访时间为13.3个月。
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      该研究的详细数据在今年5月底举行的ASCO年会上公布,结果显示,研究达到了总缓解率(ORR)的主要终点和完全缓解率(CR)的关键次要终点。安全性结果与先前报道的ide-cel数据一致。具体数据为:所有剂量水平的总缓解率(ORR)为73%,其中33%的患者获得完全缓解(CR)或严格缓解(sCR)。中位缓解持续时间(DoR)为10.7个月,有CR或sCR的患者中位DOR为19.0个月。中位无进展生存期(PFS)为8.8个月,有CR或sCR患者的中位PFS为20.2个月。所有达到CR或sCR且可评估最小残留病(MRD)的患者均为MRD阴性。
 
       各亚组间观察到一致的临床意义的益处,几乎所有亚组的ORR均为50%或以上,包括老年和高危患者。总生存期(OS)数据继续趋于成熟,所有剂量水平的估计中值OS为19.4个月,12个月存活率为78%。结果支持ide-cel在150-450×10E6 CAR+T细胞的目标剂量水平上的有利风险预测。
 
       ide-cel是第一个提交监管审批针对BCMA靶点以及用于治疗MM的CAR-T细胞疗法。BCMA是一种在多发性骨髓瘤(MM)癌细胞上广泛表达的蛋白质,这使其成为治疗这种侵袭性血液癌症的重要潜在靶点。
 
      ide-cel的原理是在患者的T细胞上嵌合BCMA的受体,其制备过程为:从每例患者的血液中分离获得T细胞,使用编码BCMA抗原受体的慢病毒载体对T细胞进行修饰,使T细胞表面表达BCMA受体。治疗时,MM患者先接受2种化疗药物(环磷酰胺和氟达拉滨)预处理,以杀死患者体内现有的T细胞,随后输注bb2121,一旦输注回患者体内,ide-cel就开始寻找并杀死表达BCMA的细胞。
 
       ide-cel是百时美施贵宝和蓝鸟生物共同开发、共同推广和利润分享协议的一部分。双方的ide-cel综合临床开发项目包括用于早期治疗MM的多项临床研究(KarMMa-2、KarMMa-3、KarMMa-4),包括新诊MM。除了ide-cel之外,BMS和蓝鸟生物也正在开发第二代anti-BCMA CAR-T疗法bb2127,这是在第一代CAR-T疗法ide-cel基础上进一步开发的产品,结合了一种PI3K抑制信号,可生产出一种富集“记忆T细胞”的CAR-T产品,这是一种寿命更长、更强效的T细胞亚群,具有改善的抗肿瘤活性。
 
      多发性骨髓瘤(MM)是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液学恶性肿瘤。近年来,尽管在化疗、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂沙利度胺衍生物和CD38靶向抗体方面取得了很大的进展,但几乎所有患者最终仍会复发。因此,对新治疗方案存在着迫切需求。MM市场预计2027年将达到290亿美元。
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       B细胞成熟抗原(BCMA)是一种极其重要的B细胞生物标志物,广泛存在于MM细胞表面,近年来已成为MM和其他血液系统恶性肿瘤的一个非常热门的免疫治疗靶点。目前,针对BCMA开发的免疫疗法超过20种,主要分为3类:嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T,BMS/蓝鸟生物、诺华为代表)、双特异性抗体(BsAb,安进为代表)、抗体药物偶联物(ADC,葛兰素史克为代表)。
 
      目前,葛兰素史克(GSK)BCMA靶向抗体药物偶联物(ADC)belantamab mafodotin(GSK2857916,2.5mg/kg剂量)正在接受美国FDA的优先审查、欧盟EMA的加速评估,该药用于治疗既往已接受过多种疗法(包括一种免疫调节剂、一种蛋白酶体抑制剂、一种抗CD38抗体)的复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)患者。
 
      今年7月,belantamab mafodotin先后获得了美国FDA肿瘤药物顾问委员会(ODAC)的全票通过、欧盟EMA人用医药产品委员会(CHMP)建议批准的审查意见。belantamab mafodotin有潜力成为上市的首个BCMA靶向疗法。2017年,该药获得美国FDA授予突破性药物资格(BTD)以及欧盟EMA授予优先药物资格(PRIME),是被授予BTD和PRIME的首个BCMA靶向制剂。
 
      来自关键II期DREAMM-2研究的数据显示,在既往过度预治疗(接受过的治疗方案中位数:7种)的R/R MM患者中,belantamab mafodotin 2.5mg/kg剂量组的总缓解率(ORR)为31%(n=30/97),3.4mg/kg剂量组的ORR为34%(n=34/99),数据具有临床意义。来自DREAMM-1研究的数据显示,在BCMA阳性R/R MM患者中,belantamab mafodotin治疗的ORR达到了60%。

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