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结直肠癌化疗之路——那些常用的化疗药

       结直肠癌的发病率与死亡率在我国近年来有逐年上升的趋势,尽管80%的结直肠癌诊断时可以通过手术切除,但即近半数患者在术后会出现局部复发或转移,加上一部分患者在确诊时就是晚期,已失去手术切除的机会。因此化学药物治疗是结直肠癌治疗中不可缺少的重要手段。
 
       20世纪50年代以来,氟尿嘧啶一直作为结直肠癌治疗的基本化疗药物广泛应用于临床。90年代中后期,新的高效化疗药物如奥沙利铂、伊立替康、卡培他滨的相继研发上市,使得结直肠癌化疗取得了长足进步。目前结直肠癌的化疗药以氟尿嘧啶类的氟尿嘧啶、卡培他滨,铂类的奥沙利铂和喜树碱类的伊立替康三类药为主,呈三足鼎立之势。
 
一 、氟尿嘧啶类
 
1、氟尿嘧啶(5-FU)
 
       氟尿嘧啶(5-FU)自1957年应用于临床以来,是最早被公认为治疗结直肠癌有效的药物,至今仍是治疗结直肠癌最重要的药物。5-FU是尿嘧啶5位上的氢被氟取代的衍生物,进入细胞后转化为单磷酸脱氧氟尿嘧啶,通过抑制胸苷酸合成酶的活性干扰DNA的合成,起到抑制肿瘤细胞生长的作用。临床上用于多种肿瘤(如结直肠癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌、膀胱癌、皮肤癌等)的治疗有效,尤对消化道癌及其他实体瘤有良好疗效,可静脉或腔内注射,口服吸收不完全。其单独使用的有效率约在20%左右,通过与亚叶酸钙联合使用明显可提高其疗效。
结直肠癌化疗
不良反应
 
       氟尿嘧啶不良反应包括恶心、呕吐、食欲减退,一般都不是十分严重;比较常见的还有血象降低,大多在疗程开始2-3周内降至最低点,大约在3-4周时可以恢复正常,注意加强营养,定期复查血象,如果有发热等症状时需警惕出现了严重周围血白细胞减低的情况,及时用药物处理,防患于未然;此外静脉推注或静脉滴注时药物外溢可引起局部疼痛、坏死和炎症。
 
2、卡培他滨
 
卡培他滨是一种临床应用较为广泛的氟尿嘧啶的衍生物,属嘧啶类抗代谢药物。基础及临床研究表明,卡培他滨是目前最具有活性的口服氟嘧啶类药物。卡培他滨是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂,是5-FU的前体,本身无细胞毒性,但可转化为具有细胞毒性的5-FU,其结构通过肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶在肿瘤所在部位转化而成,从而最大程度的降低了5-FU对正常人体细胞的损害。临床上主要用于晚期原发性或转移性乳腺癌、结直肠癌和胃癌的治疗。
结直肠癌化疗
不良反应
 
卡培他滨对肿瘤具有一定的选择性作用,肿瘤组织中的药物浓度要高于正常组织,故其不良反应较轻,且容易处理,主要包括厌食、味觉障碍、头痛头晕、消化不良、口腔炎、皮炎、脱发、发热无力、手足综合征等,手足综合征表现为手和足的麻剌感、麻木、疼痛、红斑、色素沉着、肿胀、脱皮、水疱,大约有一半的患者会出现,但严重者少见。对于预防卡培他滨引起手足综合征的经验是不穿过紧的鞋袜、不戴戒指、不反复摩擦手脚,化疗后3-5天避免皮肤过度受压或过度受热、避免洗热水淋浴,避免引起摩擦的行为,使用润肤剂防止手脚过度干燥。
 
小编提示:
 
卡培他滨与华法林尽量不要联合使用,卡培他滨与苯妥英钠、亚叶酸不可一同服用。
 
卡培他滨会增强抗凝血药物华法林的抗凝血作用,尽量不要联合使用,联合使用要注意调整华法林剂量;
 
卡培他滨不可与苯妥英钠一同服用,一同服用会增加苯妥英钠的血浆药物浓度,增加药物不良反应;
 
卡培他滨还不能与亚叶酸同时服用,亚叶酸会影响卡培他滨的疗效,还会增加毒性反应。
 
二、铂类
 
铂类药物包括顺铂、卡铂、奥沙利铂。前两者由于肾毒性和骨髓抑制大,较少首选使用,后者虽然也有神经毒性但较轻,临床使用较多。
 
奥沙利铂
 
奥沙利铂为新型第3代铂类化疗药物,以DNA为作用部位,铂原子与DNA链形成链内和链间交联,阻断DNA复制和转录,产生抗肿瘤活性。奥沙利铂在多种肿瘤模型系统,包括在人结直肠癌模型中,都表现出广谱的体外细胞毒性及体内抗肿瘤活性作用。体内、体外试验也证实它适用于经过氟尿嘧啶治疗失败之后的结直肠癌转移的患者,可单独或联合氟尿嘧啶使用。它与氟尿嘧啶合用有相互加强疗效的作用,并且对骨髓抑制比较轻,因此常与氟尿嘧啶类药物联合应用。
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不良反应
 
奥沙利铂常见不良反应有胃肠道反应和骨髓抑制,另外一个主要毒副反应是神经系统毒性,主要表现为感觉迟钝、感觉异常,遇冷会加重,一般为可逆转的,随着药物用量增多而加重,停药后症状逐渐缓解。预防神经毒性的关键是注意保暖,可以在输液的手臂上戴上手套或用其他方式保暖,另外不要接触冰冷的金属制品,不要吃冷冻过的食品,寒冷天气避免外出吸入寒冷的空气。
 
三、喜树碱类
 
喜树碱类药物包括羟基喜树碱、伊立替康,其他如丝裂霉素C、甲环亚硝脲等也曾用于结直肠癌化疗,因毒性副作用大,现已很少应用。
 
伊立替康
 
伊立替康是一种天然喜树碱的半合成衍生物,是DNA拓扑异构酶抑制剂,通过抑制拓扑异构酶发挥细胞毒作用。其能选择地作用于拓扑异构酶Ⅰ,对DNA空间构型、复制、重组、转录及有丝分裂等过程具有十分重要的干预功能,使DNA单链及双链断裂,从而诱导癌细胞凋亡。伊立替康主要用于晚期或转移性结直肠癌的治疗,单药用于5-FU治疗失败的晚期直肠癌患者治疗中,与最佳支持治疗相比中位生存时间提高2-3个月;与氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合治疗对晚期直肠癌在治疗疗效及生存方面发挥了明显的优势,现已被公认为晚期直肠癌的标准治疗方案之一。同时,伊立替康应用于胃癌、食管癌、广泛期小细胞肺癌的多种临床试验正在进行中,就已得出的阶段性观察结果来看,有很好的临床适用前景,值得密切关注。
结直肠癌化疗
不良反应
 
伊立替康最常出现的不良反应是迟发性腹泻(用药24小时后出现的腹泻),腹泻会发生在患者使用药物后24小时及下一周期化疗前的任何时间,最常出现在用药后的第5天左右,一旦发生应立即咨询医生并对症治疗,这种抗腹泻治疗应当在使用伊立替康的医院进行。迟发性腹泻不可忽视,治疗不当有可能危及生命,当患者出现腹泻同时伴有发热、粒细胞减少等情况应住院诊治。对于严重腹泻的患者,在下个周期用药时应考虑减少剂量。
 
使用伊立替康还可能出现胆碱能综合征,通常表现为早发性腹泻(用药24小时内出现的急性腹泻)、腹部痉挛、出汗、流泪、瞳孔缩小、流涎等症状,与迟发性腹泻的处理原则不一样,胆碱能综合征可以用阿托品来处理。由于通常在用药后24小时内出现,住院期间医生往往能观察到这种反应并及时作出适当的治疗。
 
对于伊立替康的不良反应,最重要的是应该做到提高警惕,早期识别。出现腹泻、发热、白细胞或血小板减低等情况,应及时咨询医生、及时用药物处理,必要时需要住院就诊,以免延误治疗不良反应的最佳时期而产生严重后果。另外,在使用伊立替康前应配合医生了解有无用药禁忌,例如是否患有慢性肠炎或肠道梗阻、胆红素指标超过一定的标准、严重骨髓功能不全、孕期或哺乳期等,确定没有这些禁忌证后,才能够用药。
结直肠癌化疗
四、总结
 
综上所述,目前结直肠癌的化疗用药主要为以上三类药物。医生会根据患者的具体病情选择适当的化疗药物和化疗方案,一般用药6个月或更长时间。化疗有效,但亦有毒性副作用,必须在医生指导下使用,不可擅自使用。规范化合理使用这些药物不仅可以降低II、III期结直肠癌患者的术后复发率,也能大大延长晚期患者的疾病进展时间和生存时间,提高生活质量。随着对肿瘤分子生物学的认识以及对化疗药物药理学的充分研究,结直肠癌患者定能迎来效果更好、副作用更少的化疗药,相信这一天不会远。

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