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Nature重磅:重塑调节性T细胞提高癌症治疗疗效

  虽然利用免疫系统对抗癌症的疗法在对抗某些类型的肿瘤方面取得了显着的进展,但它们对大多数癌症患者仍然无效。麻省总医院(MGH)免疫与炎症疾病中心(CIID)的一项新研究描述了一种方法,将通常抑制免疫反应的调节性T细胞重新编程为炎症细胞,不仅允许而且加强了抗肿瘤免疫反应。相关研究成果于近日发表在《Nature》杂志上。

  图片来源:Nature

  "许多患者的肿瘤对免疫疗法没有反应--比如免疫检查点抑制--因为肿瘤组织中缺乏炎这些疗法起作用所必需的炎症,"《Nature》杂志论文的资深作者、MGH CIID医学博士Thorsten Mempel说。"我们的研究表明,重新编程的Treg细胞恰恰提供了所缺乏的炎症类型。事实上,我们在老鼠身上发现,对肿瘤浸润的Treg细胞进行重新编程,使其分泌炎性细胞因子,这使得先前反应迟钝的肿瘤对PD-1阻断高度敏感。"

  MGH研究的重点是CBM复合物--免疫细胞内的一种大型蛋白簇,有助于调节它们的活化、增殖和功能。最近的研究揭示了CBM复合物在淋巴细胞功能中的一个关键作用,目前已经知道由于删除三个关键蛋白中的一个(CARMA1)会降低效应T细胞的功能,研究小组检测了CARMA1缺失对Treg细胞的影响。

  他们的实验显示,靶向CBM复合物(无论是通过删除Treg细胞的一个或两个拷贝CARMA1基因或用药物抑制MALT1--复合物的另一个组分)都可以引起肿瘤组织Treg细胞分泌免疫刺激性细胞因子干扰素γ。能够选择性地调节Treg在肿瘤中的功能,可以避免系统性Treg缺失导致自身免疫性疾病的风险。

  CBM靶向导致肿瘤组织炎症,细胞毒性CD8 T细胞和自然杀伤细胞浸润增加。但它只是降低了黑色素瘤和结肠癌小鼠模型的肿瘤生长速度,因为这些免疫细胞的活性仍然受到免疫检查点蛋白PD-1的限制。然而,用抗体阻断PD-1的活性可以消除因抗CBM治疗而发炎的肿瘤。

  "Treg细胞更倾向于'自我反应',这意味着它们对我们自己的'自我'组织抗原做出反应,"哈佛医学院(Harvard Medical School)医学副教授Mempel解释说。"通过对肿瘤组织中的Treg细胞进行重新编程,我们创造了一种局部炎症性自身免疫反应,为肿瘤的免疫治疗做好准备。因此,我们现在可以利用它们的自我反应性来治疗癌症,而不是试图摆脱Treg细胞。"

  Mempel博士实验室的Mauro Di Pilato博士研究员、该研究的第一作者补充道:"现在我们需要评估这种方法是否同样适用于人类和理解为什么通过靶向CBM复合物重编程的细胞室是肿瘤环境中而非其他地方的Treg细胞。对Treg细胞进行重新编程可以改善患者对免疫检查点抑制剂的反应,这种能力有可能增加可以通过免疫检查点抑制剂治疗得到帮助的患者数量。"(生物谷)

  参考资料:

  Thorsten R. Mempel et al.Targeting the CBM complex causes Treg cells to prime tumours for immune checkpoint therapy, Nature (2019). DOI: 10.1038/s41586-019-1215-2

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